عقار تجريبي قد يوقف تراكم البروتين السام

• طور العلماء دواءً جديدًا يستهدف منطقتين رئيسيتين من بروتين تاو، وهو المساهم الرئيسي في مرض الزهايمر.
• نجح الدواء، وهو مثبط الببتيد المسمى RI-AG03، في منع تراكم بروتينات تاو السامة في كل من الدراسات المختبرية وذبابة الفاكهة.
• على الرغم من ضرورة إجراء المزيد من الأبحاث، بما في ذلك التجارب السريرية على البشر، إلا أن هذا البحث يساهم في تطوير علاجات أكثر فعالية للأمراض التنكسية العصبية.

بروتينات تاو ضرورية للحفاظ على بنية ووظيفة الخلايا العصبية. ومع ذلك، في مرض الزهايمر، تتعطل هذه البروتينات وتتجمع في ألياف ليفية طويلة ملتوية.

ومع تراكم هذه الألياف، فإنها تشكل تشابكًا ليفيًا عصبيًا – كتل من بروتينات تاو المتشابكة التي تمنع الخلايا العصبية من تلقي العناصر الغذائية والإشارات الضرورية.

وهذا يؤدي إلى موت الخلايا العصبية، مما يؤدي إلى فقدان الذاكرة التدريجي، وضعف الإدراك والتغيرات السلوكية المميزة لمرض الزهايمر.

دراسة حديثة نشرت في الزهايمر والخرفجرب طريقة جديدة لمنع تراكم مادة تاو السامة في الدماغ.

أجرى الدراسة باحثون من جامعة ساوثهامبتون، بالتعاون مع جامعة لانكستر، وجامعة نوتنغهام ترنت – وجميعها في المملكة المتحدة – بالإضافة إلى معهد طوكيو متروبوليتان للعلوم الطبية في اليابان، ومركز UT Southwestern الطبي، تكساس.

هناك نوعان من “النقاط الساخنة” الرئيسية في بروتين تاو، حيث يحدث تكتل الليفي. في هذه الدراسة الجديدة، طور الباحثون دواءً يستهدف كلا من “النقاط الساخنة” لبروتين تاو.

وبينما تركز العلاجات الحالية على أحدهما أو الآخر، فإن RI-AG03 هو الدواء الأول الذي يستهدف كليهما ويمنعهما.

نجح الدواء، وهو مثبط للببتيد، في منع تراكم بروتينات تاو في كل من الدراسات المختبرية ودراسات ذباب الفاكهة.

وأوضح أنتوني أغيديس، دكتوراه، والمؤلف الرئيسي والباحث الزائر في جامعة ساوثامبتون، النتائج الرئيسية لـ الأخبار الطبية اليوم.

“في مرض الزهايمر، يوجد بروتين في الدماغ يتعطل بسبب تكتله معًا. وهذا التكتل سام للدماغ ويقتل خلايا الدماغ، مما يؤدي إلى فقدان الذاكرة وضعف التفكير. ولأول مرة، لدينا دواء فعال في استهداف المنطقتين الرئيسيتين لهذا البروتين والمسؤولتين عن تكتله معًا.

توضح الدراسة بالتفصيل كيف تم تطوير RI-AG03 لأول مرة بواسطة Aggidis في مختبر الراحل David Allsop، الحاصل على درجة الدكتوراه، باستخدام علم الأحياء الحسابي في جامعة لانكستر، حيث تم اختباره في البداية في أطباق المختبر.

ولتقييم فعاليته على الكائنات الحية، قام الباحثون في جامعة ساوثهامبتون بإعطاء الدواء لذباب الفاكهة المصاب بمرض تاو.

وأوضح أغيديس: “لقد وجدنا أن الدواء يثبط التنكس العصبي ويطيل العمر بحوالي أسبوعين (تقريبًا) في ذباب الفاكهة الذي تم تربيته لإنتاج هذا البروتين البشري المعيب”. “هذا امتداد مهم بالنظر إلى العمر الافتراضي للحشرات.”

وأضاف: “على الرغم من أن الاختبارات على ذباب الفاكهة قد تبدو غريبة، إلا أن العمليات البيولوجية التي تنطوي على هذا البروتين يتم الحفاظ عليها عبر الأنواع واستخدام هذه النماذج أمر راسخ”.

عند فحص أدمغة ذباب الفاكهة، وجد الباحثون أنه في حين أن الذباب الذي تغذى على مثبط الببتيد كان لديه كميات كبيرة من ألياف تاو المسببة للأمراض، فإن أولئك الذين عولجوا بالدواء أظهروا انخفاضًا كبيرًا في هذه الألياف.

كلما زادت الجرعة، زاد التحسن في عمر الذباب.

للتأكد من أن التأثير لم يكن حصريًا على ذباب الفاكهة، اختبر الباحثون في المركز الطبي الجنوبي الغربي لجامعة تكساس RI-AG03 على خلية مستشعر حيوي، وهو نوع من خطوط الخلايا البشرية المصممة للكشف عن تكوين ليفي تاو.

نجح الدواء في اختراق هذه الخلايا وتقليل تراكم تاو.

قال جيمس جيوردانو، دكتوراه، وأستاذ مركز بيليجرينو لطب الأعصاب والكيمياء الحيوية في المركز الطبي بجامعة جورج تاون، والذي لم يشارك في هذا البحث، إم إن تي أن “هذه دراسة مثيرة للاهتمام، ومُصممة جيدًا، ومنفذة بشكل جيد، وتصف تطوير عامل دوائي جديد، RI-AGO3.”

وأوضح أن الدواء “يثبط تجمع بروتينات تاو التي قد تساهم في التغيرات المسببة للأمراض في الأمراض التنكسية العصبية، مثل مرض الزهايمر”.

قال جيوردانو: “باستخدام النماذج المختبرية والحيوية، يُظهر هذا العامل الجديد وعدًا بالقدرة على تقليل تراكم بروتينات تاو من خلال استهداف موقعين وآليات متميزة تعمل في تكاثر تاو، بينما يكون في نفس الوقت غير سام للخلايا”.

وأوضح جيوردانو أن “هذه الدراسة تعزز العمل السابق والمستمر، بما في ذلك أبحاثنا الخاصة، أن (أولاً) بروتين تاو فعال في مرض الزهايمر، و(ثانيًا) تثبيط تراكم بروتين تاو يمكن أن يكون عاملاً مهمًا في مرض الزهايمر”. تطوير التدخلات التي قد تخفف من تطور وتطور بعض أمراض التنكس العصبي.

وأضاف: “على الرغم من أن هذه الدراسة أولية، إلا أن نتائجها المثبتة في كل من النماذج المختبرية والحيوية توفر الدعم للقيمة المحتملة لهذا، والمركبات ذات الصلة في العلاجات السريرية”.

وفي حين أن هناك حاجة إلى مزيد من البحث، يعتقد فريق البحث أن هذه النتائج ستؤثر بشكل كبير على اكتشاف الأدوية في مجال الأمراض التنكسية العصبية.

ونتيجة لذلك، يخططون الآن لاختبار RI-AG03 على القوارض قبل الانتقال إلى التجارب السريرية.

“الدواء حاليًا في مرحلة الاختبار قبل السريري؛ ومع ذلك، نعتقد أن البحث سيكون له تأثير كبير على جهود اكتشاف الأدوية في مجال أمراض مثل مرض الزهايمر حتى نتمكن من تحسين نتائج المرضى. نحن نجري اختبارات ما قبل السريرية إضافية على مدى السنوات القليلة المقبلة قبل النظر في التجارب السريرية وكيف يمكن أن تؤثر على المرضى.

– أنتوني أغيديس، دكتوراه

ومع ذلك، أشار كليفورد سيجيل دو، طبيب الأعصاب في مركز بروفيدنس سانت جون الصحي في سانتا مونيكا، كاليفورنيا، والذي لم يشارك أيضًا في الدراسة، إلى أن “العلاجات المعدلة للمرض التي تركز على تاو لم تنجح في إنتاج أي عوامل علاجية حتى الآن وأنا لا أتوقع أن يؤدي هذا البحث إلى أي علاجات عصبية جديدة.

وأضاف سيجيل: “حتى عندما يتم العثور على مثبطات تجميع تاو للعمل وتكون آمنة، فسوف تحتاج بعد ذلك إلى دراستها لمعرفة ما إذا كان يمكن أن تسبب أي تحسينات سريرية ملحوظة في المرضى الذين يعانون من أعراض عصبية”.

في حين أن هذه النتائج المبكرة واعدة، فمن المهم ملاحظة أن تطوير الأدوية عملية طويلة وأن التجارب السريرية على البشر ستكون ضرورية لتحديد سلامة وفعالية أي علاجات محتملة.