- من المعروف أن عملية التمثيل الغذائي للجلوكوز تتعرض للاضطراب في أدمغة كبار السن، وخاصة في الحالات العصبية التنكسية مثل الزهايمر وباركنسون.
- تمكن باحثون من تحديد إنزيم ينظم عملية التمثيل الغذائي للجلوكوز في الدماغ واكتشفوا أن دواء السرطان قد يساعد في علاج مرض الزهايمر في مراحله المبكرة.
- أدى العلاج باستخدام عقار السرطان إلى استعادة وظيفة الحُصين في نموذج الفأر المصاب بمرض الزهايمر.
من المفهوم منذ فترة طويلة أن عملية التمثيل الغذائي للجلوكوز في الدماغ تتعرض للاضطراب بسبب الشيخوخة والأمراض العصبية التنكسية.
تمكن باحثون من تحديد إنزيم ينظم تغيرات أيض الجلوكوز في الدماغ التي تحدث في حالات مثل مرض الزهايمر (AD) ومرض باركنسون (PD).
وباستخدام نموذج فأر مصاب بالزهايمر، وجد الباحثون أن منع الإنزيم المسمى إندوليمين-2،3-ديوكسيجيناز 1، أو IDO1، ساعد في الحفاظ على الذاكرة والإدراك في المراحل المبكرة من المرض.
اكتشفوا أن عقار العلاج المناعي للسرطان يمكن أن يسد هذا المسار، مما يؤدي إلى استعادة وظائف المناطق المصابة من الدماغ. وقد نُشرت النتائج مؤخرًا في مجلة علوم.
يجري حاليًا تطوير مثبطات IDO1 لعلاج أنواع مختلفة من السرطان، مثل الورم الميلانيني، وسرطان الدم، وسرطان الثدي. ويقول الباحثون إن نتائجهم قد تساعد في تسريع طرح هذه الأدوية في السوق وإعادة استخدامها لعلاج الأمراض العصبية التنكسية في مراحلها المبكرة.
وفي الدراسة، قام باحثون من جامعة ستانفورد، وجامعة كيوتو، وجامعة برينستون، ومعهد سالك، وجامعة ولاية بنسلفانيا، بفحص تأثير إنزيم موجود في الخلايا النجمية على إشارات الخلايا العصبية في الحُصين، وهو جزء من الدماغ مسؤول عن الذاكرة والتعلم.
يتم تزويد الخلايا العصبية في الدماغ باللاكتات، ويتم تنظيم إنتاجه بواسطة جزيء الكينورينين.
IDO1 هو إنزيم يلعب دورًا في تحويل حمض التربتوفان الأميني (TRY) إلى كينورينين (KYN). ومن المعروف أن KYN يلعب دورًا في شيخوخة الدماغ والأمراض العصبية التنكسية.
يؤدي هذا التحويل إلى إنتاج مستقلبات لاحقة تلعب دورًا في تنظيم المناعة. كان هذا المسار هو ما كان الفريق يبحث عنه سابقًا، ولكن هذه المرة نظروا إلى إنزيم IDO1.
كان الفريق في الأصل يبحث في الآليات المناعية التي تدعم إصابة الدماغ، عندما قرر استكشاف المسار الالتهابي المرتبط بالبروستاجلاندين E2.
أثناء النظر في عملية التمثيل الغذائي لـ TRY في KYN، وجدوا أن إنزيم IDO1، الذي ينظم هذا المسار الأيضي، تصرف بشكل مختلف عما كان متوقعًا في نموذج الفأر لمرض الزهايمر، وفقًا لما قالته مؤلفة الدراسة كاترين أندريسون، أستاذة علم الأعصاب والعلوم العصبية في جامعة ستانفورد. الأخبار الطبية اليوم.
“لقد اختبرنا ما كنا نعتقد أنه سيكون دور IDO1 في نموذج تراكم الأميلويد في الفئران، ووجدنا عكس ما كنا نتوقعه تمامًا. وقد أثار ذلك اهتمامنا بطبيعة الحال، لذا قمنا بالبحث ووجدنا أن هذا المسار كان مهمًا جدًا في نوع مختلف تمامًا من الخلايا، وهو الخلايا النجمية. ليس كثيرًا في الخلايا المناعية. وبهذه الطريقة ركزنا بعد ذلك على الخلايا النجمية ودعمها الأيضي للخلايا العصبية.”
— الدكتورة كاترين أندريسون، مؤلفة مشاركة في الدراسة
تمكن الباحثون من تحديد نشاط IDO1 في الخلايا النجمية، ولكن ليس في الخلايا العصبية، المأخوذة من الفئران. وهذا يشير إلى أن المسار الذي كانوا يبحثون عنه حدث فقط في هذه الخلايا.
افترض الباحثون أن إنزيم IDO1 سيرتفع في الخلايا النجمية في وجود بيتا أميلويد وتاو، وهما بروتينان موجودان لدى الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر.
وجد الباحثون أن الجينات المسؤولة عن التعبير عن IDO1 زادت بشكل ملحوظ في الخلايا النجمية للفئران المعرضة لبروتينات بيتا أميلويد وتاو. كما اكتشفوا أن الزيادة اللاحقة في KYN أدت إلى انخفاض في عملية التمثيل الغذائي للجلوكوز في الخلايا النجمية.
وأكدت النتائج فرضية الباحثين القائلة بأن تعطيل التوازن الداخلي لهذا المسار قد يلعب دوراً في اضطراب عملية التمثيل الغذائي للجلوكوز لدى الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر.
وأظهرت تجارب أخرى أجريت على الخلايا العصبية للفئران في المختبر أن استخدام عقار العلاج المناعي للسرطان الذي يمنع نشاط IDO1، PF068، أدى إلى زيادة في تحلل الجلوكوز والتنفس الميتوكوندريا في الخلايا النجمية ولكن ليس في الخلايا العصبية، بطريقة تعتمد على الجرعة.
وبعد ذلك، قام الباحثون بإعطاء عقار السرطان لنماذج الفئران المصابة بمرض الزهايمر لمدة شهر، ثم اختبروا ذاكرة الفئران باستخدام اختبار المتاهة.
وأظهرت النتائج أن العقار يمكن أن يحسن الذاكرة لدى الفئران. وأظهر تحليل آخر لأنسجة الحُصين لديهم أن زيادة KYN التي شوهدت في نماذج الفئران المصابة بمرض الزهايمر مع تراكم بيتا أميلويد تم حجبها بواسطة PF068. وهذا يشير إلى أن إنقاذ ذاكرة هذه الفئران عند تعرضها للعقار كان بسبب تعطيله لهذا المسار.
وقد أجريت تجارب أخرى على أنسجة المخ البشرية، بما في ذلك من الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر، والتي أظهرت زيادة في KYN، ولكن ليس TRP في المرضى الذين ماتوا بأعراض الخرف الأسوأ.
كما قام الباحثون بإنشاء خلايا نجمية مشتقة من الخلايا الجذعية البشرية متعددة القدرات (iPSC) من مرضى يعانون من مرض الزهايمر المتأخر، والتي أظهرت أن العجز في عملية التمثيل الغذائي للجلوكوز تم تطبيعه بعد تثبيط IDO1 باستخدام PF068.
وقال أندريسون إن الفريق يأمل في دراسة الخلايا النجمية المشتقة من المرضى الأصغر سنا والأكبر سنا، وأولئك الذين يعانون من حالات عصبية مختلفة في المستقبل، للتحقيق في هذه الآلية في تلك المجموعات.
قال ديفيد ميريل، دكتور في الطب، ودكتور في الفلسفة، وهو طبيب نفسي معتمد في طب الشيخوخة في مركز بروفيدنس سانت جونز الصحي في سانتا مونيكا، كاليفورنيا، ورئيس قسم صحة الدماغ المتكاملة في مؤسسة سينجليتون: م.ت. وقال إنه سيكون سعيدًا برؤية التجارب السريرية للتدخلات الأيضية لعلاج مرض الزهايمر.
“قال ميريل: “إن تغير عملية التمثيل الغذائي للجلوكوز له علاقة بمرض باركنسون وهنتنغتون والتصلب المتعدد. ونرى أن التغيرات في عملية التمثيل الغذائي للجلوكوز قد تساهم في التغيرات العصبية التنكسية التي نراها في حالات عصبية أخرى”.
“قد نرى فائدة من استخدام الميتفورمين أو الأنظمة الغذائية الكيتونية أو منبهات GLP-1. وهذا مجال مثير للبحث السريري النشط.”
