لماذا لا يستجيب غير المدخنين للعلاجات؟

العلاج الموجه متاح لسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة.

ومع ذلك، وجد باحثون من جامعة كوليدج لندن، ومعهد فرانسيس كريك، وشركة الأدوية أسترازينيكا، أن الجمع بين طفرتين جينيتين قد يفسر سبب عدم فعالية العلاج القياسي في كثير من الأحيان بين غير المدخنين.

وقال الدكتور مانميت سينغ أهلواليا من معهد بابتيست هيلث ميامي للسرطان، الذي لم يشارك في الدراسة، إن العلاج الموجه يفشل في 10% إلى 15% من المرضى، اعتمادًا على نوع سرطان الرئة غير صغير الخلايا الذي يتم علاجه. الأخبار الطبية اليوم

في دراستهم الجديدة، أفاد الباحثون أن طفرة في جين مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) – الموجود في ما يصل إلى نصف غير المدخنين المصابين بـ NCSLC – جنبًا إلى جنب مع طفرة في جين p53 أدت إلى تطور أورام مقاومة للأدوية. .

وقال الباحثون إن حوالي ثلث الأشخاص الذين يعانون من المرحلة الرابعة من سرطان الرئة غير صغير الخلايا وطفرة EGFR يعيشون لمدة تصل إلى ثلاث سنوات.

يمكّن EGFR الخلايا السرطانية من النمو بسرعة أكبر، في حين يلعب الجين p53 دورًا في قمع الورم.

عادة، يتم علاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا بأدوية تسمى مثبطات EGFR، لكن الدراسة وجدت أنه في حين أن الأورام لدى الأشخاص الذين لديهم طفرات EGFR فقط أصبحت أصغر استجابة للعلاج، فإن بعض الأورام نمت بالفعل بعد العلاج بين أولئك الذين لديهم طفرات EGFR وp53.

وجدت الدراسات المخبرية والحيوانية أن هذه الأورام المتنامية والمقاومة للأدوية تحتوي على عدد أكبر من الخلايا السرطانية التي تضاعف جينومها، مما يمنحها نسخًا إضافية من جميع كروموسوماتها. بالإضافة إلى ذلك، كانت الخلايا ذات الطفرة المزدوجة والجينومات المزدوجة أكثر عرضة للتكاثر لتكوين خلايا جديدة مقاومة للأدوية.

وقال تشارلز سوانتون، دكتوراه، وهو مؤلف مشارك في الدراسة: “لقد أظهرنا لماذا يرتبط وجود طفرة p53 بسوء البقاء على قيد الحياة لدى المرضى المصابين بسرطان الرئة المرتبط بعدم التدخين، وهو مزيج من طفرات EGFR وp53 مما يتيح مضاعفة الجينوم”. وأستاذ في معهد السرطان في جامعة كاليفورنيا ونائب المدير السريري في معهد فرانسيس كريك، في بيان. “وهذا يزيد من خطر تطور الخلايا المقاومة للأدوية من خلال عدم الاستقرار الصبغي.”

وأضاف سينغ: “على الرغم من أن تضاعف الجينوم بأكمله قد لا يسبب السرطان دائمًا، إلا أنه يمكن أن يساهم في نمو السرطان وتطور المرض بطرق مختلفة”.

لاحظ الباحثون أنه بينما يتم اختبار مرضى سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة بحثًا عن طفرات EGFR وp53، لا يوجد اختبار متاح حاليًا يمكنه اكتشاف تضاعف الجينوم الخطير هذا.

ومع ذلك، فإن العمل على مثل هذا الاختبار جارٍ.

قال كريسبين هيلي، دكتوراه، وهو مؤلف مشارك في الدراسة وأستاذ مشارك في كلية لندن الجامعية: “بمجرد أن نتمكن من تحديد المرضى الذين يعانون من طفرات EGFR وp53 والذين تظهر أورامهم تضاعف الجينوم بالكامل، يمكننا بعد ذلك علاج هؤلاء المرضى بطريقة أكثر انتقائية”. معهد السرطان. “قد يعني هذا متابعة أكثر كثافة، أو علاجًا إشعاعيًا مبكرًا أو استئصالًا لاستهداف الأورام المقاومة، أو الاستخدام المبكر لمجموعات من مثبطات EGFR، مثل أوسيمرتينيب (AstraZeneca)، مع أدوية أخرى بما في ذلك العلاج الكيميائي”.

وقال سينغي: “بدأت استراتيجيات العلاج مثل العلاجات المركبة (العلاج الموجه بالإضافة إلى علاج آخر) في الظهور، والتي تهدف إلى منع ظهور مقاومة للعلاج”.

وأشار إلى أن هذه تشمل استخدام أوسيمرتينيب بالاشتراك مع العلاج الكيميائي التقليدي أو أميفانتاماب، وهو جسم مضاد ثنائي الخصوصية يستهدف EGFR وMET، وهو الجين الذي يصنع بروتينًا مشاركًا في الإشارات الخلوية والنمو والبقاء.

وقال: “تتطلع هذه التجارب إلى إثبات ما إذا كان نوعان من العلاجات معًا ومقدمًا، يقدمان نتائج سريرية أفضل لمرضانا من العلاج المستهدف وحده”. “ومع ذلك، فإن القلق الصحيح للغاية هو أن العلاجات المركبة تميل إلى أن تكون أكثر سمية لمرضانا، وقد يكون من الصعب تحديد المريض الذي سيستفيد أكثر من علاج واحد مقابل آخر.”

وقال الدكتور شوريش رامالينغام، المدير التنفيذي لمعهد وينشيب للسرطان بجامعة إيموري في جورجيا وخبير سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة والذي لم يشارك في الدراسة: الأخبار الطبية اليوم أنه يمكن تصميم علاجات جديدة لمعالجة حالات NSCLC حيث تكون مثبطات EGFR غير فعالة.

قال رامالينغام، الذي يعمل حاليًا على تدخل جديد لعلاج المرحلة الثالثة من أورام NSCLC التي لا يمكن إزالتها: “عندما تتوقف العلاجات المستهدفة عن العمل، ليس من غير المألوف أن يقوم الأطباء بإجراء اختبارات جزيئية لتحديد ما إذا كانت هناك طفرات جديدة في الورم”. جراحيا. “هذه المعرفة تفيد التدخلات المناسبة التي يمكن أن تتغلب على آلية المقاومة. على سبيل المثال، بالنسبة للمرضى الذين يعانون من طفرة EGFR، فإن آلية المقاومة المعروفة مع العلاج الموجه هي طفرة جديدة تعرف باسم طفرة C797S. هناك أدوية تجريبية جديدة قادرة على التغلب على آلية المقاومة المحددة هذه في التجارب السريرية.

وقال أهلواليا إن نسبة حالات سرطان الرئة التي تحدث لدى الأفراد الذين لم يدخنوا قط زادت في العقود العديدة الماضية، وخاصة بين النساء والفئات العمرية الأصغر سنا.

وقال: “حوالي ثلثي (هذه) الحالات تحدث لدى النساء، مما يجعل النساء اللاتي لا يدخنن أكثر عرضة للإصابة بسرطان الرئة بأكثر من الضعف مقارنة بالرجال غير المدخنين”.